随着研究人员对导致大肠癌的细胞基因和蛋白质变化的了解更多，他们已经开发了专门针对这些变化的新型药物。靶向治疗药物的作用不同于标准化疗药物。它们有时在标准化学药物不起作用时起作用，并且它们通常具有不同的（且不太严重的）副作用。它们可以与化学疗法一起使用，也可以在化学疗法不再起作用时单独使用。

靶向血管形成药物

血管内皮生长因子（VEGF）是一种蛋白质，可帮助肿瘤形成新血管以获取生长所需的营养。阻止VEGF起作用的药物可用于治疗某些结肠癌或直肠癌。包括：

贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin/安维汀/阿瓦斯丁）
阿柏西普（Ziv-aflibercept，Zaltrap）
雷米库单抗（Ramucirumab/雷莫芦单抗，Cyramza）
瑞格非尼（Regorafenib/瑞戈非尼，Stivarga）
呋喹替尼（Fruguintinib， Elunate/爱优特）

这些药物大多数情况下还伴随化学疗法。当与化学疗法结合使用时，这些药物通常可以帮助患有晚期结肠癌或直肠癌的人寿命更长。

这些药物的常见副作用包括：

高血压、极度疲劳、出血、白细胞计数低（感染风险增加）、头疼、口疮、食欲不振和腹泻。

罕见但可能严重的副作用包括血凝块、严重出血、结肠穿孔、心脏问题、肾脏问题和伤口愈合缓慢。如果在结肠中形成孔，出现严重感染，可能需要进行手术修复。

这些药物的另一个罕见但严重的副作用是输液过程中的过敏反应，这可能会导致呼吸和血压下降。

靶向EGFR突变细胞的药物

表皮生长因子受体（EGFR）是一种有助于癌细胞生长的蛋白质。癌细胞表面上经常有很多。靶向EGFR的药物可用于治疗某些晚期结肠癌或直肠癌。包括：

西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux/爱必妥）
帕尼单抗（panitumumab，Vectibix/维克替比）

这些药物不适用于在KRAS、NRAS或BRAF基因中具有突变（缺陷）的大肠癌。目前，医生通常在治疗前对肿瘤中的这些基因突变进行检测，并且仅在没有这些突变的人中使用这些药物。

这些药物最常见的副作用包括：

皮肤问题，例如治疗过程中面部和胸部的痤疮样皮疹，有时会导致感染。可能需要使用抗生素乳膏或药膏来帮助减少皮疹和相关感染。帕尼单抗的皮肤问题可能更加严重，并可能导致皮肤剥落。其他副作用可能包括头痛、疲倦、发热和腹泻。

这些药物的罕见但严重的副作用是输注过程中的过敏反应，这可能会导致呼吸和血压下降。治疗前可能会给患者服药以预防这种情况。

靶向RAS突变治疗

1）KRAS阳性结直肠癌的治疗

转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。

对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

2）KRAS 野生型结肠癌的靶向治疗

目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论。部分学者认为，可结合患者实际病情考虑，如有治愈希望需转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；而晚期不可治愈的患者，不需要转化治疗，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

靶向BRAF突变结肠癌的治疗

约8％-15％的CRC患者有BRAF突变。这是癌变的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗，这类癌症更具攻击性。患有BRAF突变的患者的寿命大约是其他类型患者的一半。

BRAF突变也与MSI-H相关，被认为是由于MLH1的甲基化过度。历史上，BRAF抑制剂单一疗法在CRC的临床试验中令人失望，但联合用药方法显示出更大的希望。

7-10% 的结肠癌患者携带BRAF V600E突变。BRAF V600E突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：
主要出现在右半结肠；
dMMR比例高，达到20%；
BRAF V600E突变预后差；
不典型的转移模式。

常用药物包括：

达拉非尼(dabrafenib，Tafinlar)
曲美替尼（Trametinib，Mekinist）
威罗菲尼（Vemurafenib，Zelboraf）

这类药物常见的副作用可能包括：

皮肤增厚、皮疹、瘙痒、对光敏感、头痛、发烧、关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻等。不常见但严重的副作用可能包括出血、心律问题、肝或肾问题、肺部问题、严重的过敏反应、严重的皮肤或眼睛问题以及血糖水平升高。

使用这些药物治疗的少数患者可能出现皮肤癌，尤其是鳞状细胞皮肤癌。在治疗期间以及之后的几个月应做常规皮肤检查。如果发现皮肤上有任何异常，应尽快就诊。

靶向HER2药物

2%~4%的CRC患者中检测到HER2扩增，但在RAS/BRAF野生型CRC中有5%~14%患者存在HER2扩增。HER2扩增与抗EGFR治疗耐药以及PFS较短有关。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。

常用药物包括：

曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin/赫赛汀）
帕妥珠单抗（Pertuzumab， Perjeta/帕捷特）

副作用包括：

常见副作用包括发热﹑恶心﹑呕吐﹑输注反应﹑腹泻﹑感染﹑咳嗽加重﹑头痛﹑乏力﹑呼吸困难﹑皮疹﹑中性粒细胞减少症﹑贫血和肌痛。还包括心肌病、输注反应、化疗引起的中性粒细胞减少症加重、肺毒性。

如发生充血性心衰﹑左心室功能明显下降﹑严重的输注反应和肺毒性，需要中断或停止曲妥珠单抗治疗。

靶向NTRK药物

约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合。

拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）现在是针对转移性结直肠癌患者的二线治疗选择，该患者基因检测需要测出NTRK基因融合阳性。

拉罗替尼，恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）等TRK抑制剂出现为NTRK基因融合CRC提供新的治疗思路。

靶向NTRK基因突变的药物常见副作用包括：

头晕、疲劳、恶心、呕吐、便秘、体重增加和腹泻。不常见但严重的副作用可能包括肝功能异常、心脏问题和精神错乱。

靶向MSI（H）药物

微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。尽管微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）通常不是遗传性的，但这并不排除Lynch（林奇）综合征诱发的肿瘤，这在1%的BRAF V600E 结直肠癌中有所体现。如果有明显的家族史，一定要进行遗传基因检测。

NCCN晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，针对MSI-H和dMMR患者的一线免疫治疗选择是纳武单抗（nivolumab，Opdivo）或派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda），或纳武单抗和伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy）的组合治疗。这些建议属于2B类推荐，适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为dMMR / MSI-H患者的二线和三线治疗建议。

常见的副作用包括：

疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲减低、便秘、关节疼痛和腹泻。还有对严重免疫介导的潜在副作用。

其他靶向治疗药物

瑞格非尼（Regorafenib/瑞戈非尼，Stivarga）是一种靶向治疗药物，称为激酶抑制剂。激酶是细胞表面上或附近的蛋白质，可向细胞的控制中心传递重要信号。瑞格非尼可阻断多种激酶蛋白，这些激酶蛋白可帮助肿瘤细胞生长或帮助形成新的血管来滋养肿瘤。阻断这些蛋白质可以帮助阻止癌细胞的生长。

该药物通常在其他药物不再有用时用于治疗晚期大肠癌。

常见的副作用包括：

疲劳、食欲不振、手足综合症（手脚发红和发炎）、腹泻、高血压、体重减轻和腹痛。

较不常见但较严重的副作用可能包括严重的胃或肠出血或穿孔。