随着生物制剂在癌症治疗中的发展，能靶向宿主免疫系统的免疫疗法彻底革新了肿瘤学领域。免疫疗法的功效可能与肿瘤的免疫微环境及其免疫原性有关。阻断免疫检查点的有效性已经在几种实体癌症中得到了证实。目前，基于II期临床试验，FDA已批准pembrolizumab （Keytruda，抗PD-1单克隆抗体）用于治疗表达PD-L1的难治性晚期胃癌患者或表型为dMMR / MSI（缺陷错配修复/微卫星不稳定性）的难治性晚期实体瘤患者。然而，在不同的免疫疗法研究中，胃癌的肿瘤反应率相当广泛。因此，识别不同的生物标志物更利于挑选出能从免疫检查点抑制剂中获益最多的患者。

当肿瘤细胞中存在 MMR 基因功能缺失时，标志肿瘤细胞失去对 DNA 复制错误的修复能力，因此大量的突变积累在肿瘤细胞内，会伴随出现MSI。研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原（neoantigen）就越多，免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。但往往免疫系统并没有攻击肿瘤细胞，这是由于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了 T 细胞的杀伤作用。如果阻断 PD-1/PD-L1 这条信号通路，就能解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制作用，同时，肿瘤细胞表面存在大量能被 T 细胞识别的新生抗原，T 细胞就能顺利的杀死肿瘤细胞，达到较好的治疗效果。因此，理论上那些具有 dMMR/MSI-H 表型的实体瘤患者更能在 PD-1 单抗解除免疫抑制作用后获益。所以通过肿瘤MSI检测区分出 MSI-H 实体瘤患者，具有重大临床意义。

为了探索这个问题，Kim等人（Tae K S , Razvan C , Bass A J , et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nature Medicine, 2018.）对来自pembrolizumab单一疗法治疗的61例晚期胃癌患者进行了分子鉴定（ClinicalTrials.gov，NCT＃02589496）。所有患者均接受了预处理组织活检，以评估其胃癌的突变负荷和分子亚型，以及他们的MSI / MMR、PD-L1和EBV状态。

研究表明，根据胃癌的亚型，MSI或EBV（+）状态的患者反应率最高。PD-L1的状态与患者受益的相关性要小于以上两者。PD-L1（+）、MSI和EBV（+）胃癌患者的客观缓解率（objective response rate， ORR）分别为50.0％，85.7％和100％。

关于PD-L1的状态，目前大量的研究表明，建立完善科学的PD-L1评估方法和标准还需要进行大量的探索，以便将来将PD-L1评估用于日常研究中。

对于EBV状态，该研究提供了第一个临床证据，表明EBV（+）肿瘤可能是免疫治疗功效的强标记。实际上，本研究中所有EBV（+）胃癌患者（n = 6；9.8％）均获得完全或部分反应。虽然在接下来的研究中还需要在晚期胃癌患者中进行大量前瞻性验证，但目前取得的结果是令人振奋的。

对于MMR状态，研究表明，在7例MSI胃癌患者中，6例获得了主要反应（3例完全反应和3例部分反应），而1例患者进展迅速。

总之，这些数据表明EBV（+）和MSI状态似乎与选择晚期胃癌患者的免疫检查点阻断剂非常相关。接下来的研究内容就是，根据MSS和EBV（-）胃癌患者的突变负荷肿瘤和PD-L1肿瘤表达水平，进一步探讨MSS和EBV（-）胃癌患者对免疫治疗的反应。